首次“看到”大规模细胞交互全景！我国研制最新一代介观显微镜

【导语】2025年1月，清华大学戴琼海教授团队自主研发的介观活体显微仪器RUSH3D荣获2024年中国十大科技进展新闻。该仪器填补了微观与宏观之间(jiān)的(de)观(guān)测(cè)空(kōng)白(bái)，为(wèi)生(shēng)命(mìng)科(kē)学(xué)和(hé)医(yī)学(xué)研(yán)究(jiū)开(kāi)辟(pì)了(le)新(xīn)路径。近(jìn)日(rì)，本(běn)台(tái)采访(fǎng)到(dào)了(le)该(gāi)团(tuán)队(duì)中(zhōng)的(de)卢(lú)志(zhì)博(bó)士(shì)，深(shēn)入(rù)了(le)解(jiě)介(jiè)观(guān)显(xiǎn)微镜的技术原理、药物研发应用以及成本效益等方面的突破。

2025年1月，中国工程院院士、清华大学教授戴琼海团队自主研发出的新一代介观活体显微仪器RUSH3D，被两院院士评选为2024年中国十大科技进展新闻。采访到了该团队中的卢志博士，以下为采访实录：

1. 能为大家介绍一下什么是介观显微镜吗？

我们这个显微镜叫介观显微镜。首先就要说到什么是“介观”。“介观”其实是介于微观和宏观之间的尺度。

实际上，我们团队在调研显微成像相关历史的时候，发现显微成像技术基本上沿着两条路径发展：一个是在微观方向上追求看得更精细，比如从看到细胞，到看清细胞器，再到看清细胞器内部的蛋白、分子等，越看越细；另一个维度则是向宏观方向拓展，希望显微镜看到的视野更大。有多大呢？比如最早可能只能看到一个细胞，后来可以看到几十个、上百个细胞，现在借助一些医学技术，甚至能看到整个器官组织，乃至整个个体。但在这个过程中，追求看得更广的同时，往往会损失掉一些信息。比如，当我们看到整个动物器官时，就看不到其中的单个细胞了。

因此我们发现，在微观和宏观之间其实存在一个空白地带，我们把这个空白定义为“介观”。我们研发介观显微镜，就是希望搭建一座沟通微观与宏观的桥梁。

举个例子，我们想知道一只小鼠在吃饭时，它脑子里在想什么。这需要我们既能观察小鼠的整个大脑，又能看清大脑内每一个神经元是如何活动和发挥功能的。所以，我们就需要一台既能观察小鼠整个大脑皮层所有信息(xi)，又(yòu)能(néng)看(kàn)清(qīng)其(qí)中(zhōng)单(dān)个(gè)神(shén)经(jīng)元(yuán)动(dòng)态(tài)变(biàn)化(huà)的(de)显(xiǎn)微(wēi)镜(jìng)。这(zhè)正(zhèng)是(shì)介(jiè)观(guān)显(xiǎn)微(wēi)镜(jìng)的(de)目(mù)标(biāo)。

2. 介(jiè)观(guān)显(xiǎn)微(wēi)镜(jìng)在(zài)技(jì)术(shù)上(shàng)是(shì)如(rú)何(hé)实(shí)现(xiàn)观(guān)测(cè)这(zhè)个(gè)尺(chǐ)度(dù)的(de)？

对(duì)，我(wǒ)们(men)其(qí)实(shí)是(shì)采用交叉学科的方式来实现的。

传统上，显微镜主要属于光学工程领域。单纯依靠光学技术，确实会陷入一个瓶颈：要么看得视野大但分辨率低（看不清细节），要么分辨率高（看得清）但视野小(xiǎo)。我(wǒ)们(men)如(rú)何(hé)解(jiě)决(jué)这(zhè)个(gè)问(wèn)题(tí)呢(ne)？关键就(jiù)在(zài)于(yú)交(jiāo)叉(chā)学(xué)科(kē)。在(zài)光(guāng)学(xué)技(jì)术(shù)的(de)基(jī)础(chǔ)上(shàng)，我(wǒ)们(men)融(róng)入(rù)了(le)21世(shì)纪(jì)快(kuài)速(sù)发(fā)展(zhǎn)的(de)算(suàn)力(lì)和(hé)算(suàn)法(fǎ)，特(tè)别(bié)是(shì)将(jiāng)人(rén)工(gōng)智(zhì)能(néng)技(jì)术(shù)与(yǔ)光(guāng)学(xué)成像深度融合。因此，我们现在做出来的显微镜是“智能显微镜”，它集成了多种人工智能增强技术，得以同时实现大视野和高分辨率的目标。

当然，如果仅用纯光学的方法，理论上也能制造出类似功能的仪器，但这需要大量非常精密的大口径镜片。而光学透镜的尺寸一旦变大，其加工成本就会变得极其昂贵。例如，加工一个直径100毫米的弯月形透镜，成本可能高达几百万甚至上千万。这对于生命科学家来说通常是难以承受的，他们很难获得如此巨额的资金支持。

因此，我们的技术路线是：使用加工精度要求相对较低的大尺寸镜片，然后通过人工智能算法来矫正光学像差，最终实现高分辨率的成像。

3. 介观显微镜(jìng)能(néng)为(wèi)药物研发带来怎样的帮助？

我认为我们的显微镜一个很重要的应用是做药物的活体验证。

众所周知，开发一款新药的周期非常长。其中非常关键且耗时漫长的一步，是在药物研制出来后，需要在小动物身上进行验证：比如先诱导动物患上目标疾病（造模），再测试药物是否有效。传统方法通常需要大量实验动物（比如同时使用1000只小鼠或狗），让它们患病，再用药物治疗，最后统计治愈率。这种方式耗时极长，基本需要12-18个月。

现在，借助介观显微镜，我们可以直接在动物体内观察细胞级别的变化，从而更早期地判断疾病反应规律。我们可能只需拍摄几天的影像数据，就(jiù)能(néng)完(wán)成(chéng)过(guò)去(qù)需(xū)要(yào)12-18个(gè)月(yuè)才(cái)能(néng)完(wán)成(chéng)的(de)工(gōng)作(zuò)，这(zhè)就(jiù)能(néng)大(dà)幅(fú)加(jiā)速(sù)药(yào)物(wù)研(yán)发(fā)进(jìn)程。

我们目前正在研究一些药物，比如治疗脑中风的药物，探索其在活体内的成像机制。同时，我们也进行肝脏炎症、脾脏炎症等方面的探索。大家知道，很多药物（除了专门的护肝药）说明书上都标注了“可能对肝脏造成炎症损害”的副作用。我们利用这台仪器，可以观察肝脏炎症过程中具体是哪些细胞在起关键作用，并探索能否通过其他干预方式，抑制药物引发的肝脏炎症影响。这样，未来的(de)药(yào)物(wù)就(jiù)可(kě)能(néng)不(bù)再(zài)具(jù)有(yǒu)肝(gān)毒(dú)性(xìng)，避(bì)免(miǎn)对(duì)肝(gān)脏(zàng)造(zào)成(chéng)损(sǔn)害(hài)。

这(zhè)其(qí)实(shí)涉(shè)及(jí)到(dào)信(xìn)息(xi)的(de)获(huò)取(qǔ)（如(rú)何(hé)采集数据）和处理（如何分析数据）两个维度。

4. 现在的介观成像技术发展得如何，使用成本高吗？

是(shì)的(de)，国(guó)际(jì)上(shàng)确(què)实(shí)也(yě)有(yǒu)不(bù)少(shǎo)团(tuán)队(duì)在(zài)向(xiàng)介(jiè)观(guān)活(huó)体(tǐ)成(chéng)像(xiàng)这(zhè)个(gè)方(fāng)向(xiàng)努(nǔ)力(lì)，各(gè)家(jiā)的(de)技(jì)术(shù)方(fāng)案(àn)有(yǒu)所(suǒ)不(bù)同(tóng)。

有(yǒu)些(xiē)科(kē)学(xué)家(jiā)采用(yòng)纯(chún)光(guāng)学(xué)手(shǒu)段制造传统透镜来实现，其成本可能非常昂贵。虽然也能做出一些举世瞩目的成果，但这些技术在真正推广应用时会遇到困难——并非每个生物实验室都负担得起搭建如此昂贵科学仪器的成本。这样的技术就很难让更多人受益。

我们团队始终坚持的理念是：开发的技术必须能让科研人员真正用得起、用得上，并能利用它去揭示生命科学和医学领域的重要发现。这对我们而言，技术才更有价值。

举例来说，制造一个兼具超高分辨率和超大视野的传统光学镜头，成本基本在千万元级别。而且它还涉及良品率的问题，比如投产5个，可能只有1个能达到最终标准，因此单个镜头的实际成本可能高达数千万甚至上亿元。

而我们目前的技术路线，是采用相对普通的加工工艺。我们加工的镜头成本大约不到10万元，就能实现介观活体成像所需的物镜功能。这样，就将经济成本降低了近百倍。

本文为·创作培育计划扶持作品

受访人：卢志

审核：李金华 中国科学院地质与地球物理研究所 研究员

出品：中国科协科普部

监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司