从“奋斗”到“躺平”？华大等揭示肝脏应对“虫癌”的免疫应答机制

【导语】泡型包虫病，一种由多房棘球绦虫幼虫引发的致命性人畜共患病，近日取得重要研究进展。北京华大生命科学研究院联合中国农业科学院兰州兽医研究所和兰州大学，利用自主研发的时空组学技术Stereo-seq，首次绘制了多房棘球蚴感染小鼠肝脏的高分辨率时空动态图谱。这一成果为泡型包虫病的早期诊断和靶向治疗提供了关键理论依据。研究揭示了宿主免疫应答在不同感染(rǎn)阶(jiē)段(duàn)的(de)动(dòng)态(tài)变(biàn)化(huà)，形(xíng)象(xiàng)地(de)以(yǐ)“哪(nǎ)吒(zhā)”为(wèi)主体(tǐ)绘(huì)制(zhì)了(le)免(miǎn)疫(yì)策(cè)略(è)的(de)概(gài)念(niàn)图(tú)，为(wèi)深(shēn)入(rù)理(lǐ)解(jiě)和(hé)防(fáng)治(zhì)泡(pào)型(xíng)包(bāo)虫(chóng)病(bìng)开(kāi)辟(pì)了(le)新(xīn)路径。

泡型包虫病是由多房棘球绦虫的幼虫（泡球蚴）寄生人体引起的致命性人畜共患病，被世界卫生组织列为2021-2030年重点防控的20种被忽视热带病之一。该病在北半球牧区高度流行，我国西部农牧区尤为严重。

近日，北京华大生命科学研究院联合中国农业科学院兰州兽医研究所和兰州大学在Advanced Science发表研究成果，利用华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq，首次绘制了高分辨率的多房棘球蚴（即多房棘球绦虫幼虫期）感染小鼠肝脏的时空动态图谱。研究发现，中性粒细胞与Spp1+巨噬细胞在早期可以发挥杀虫功能，但随着感染的推进，宿主会采取“被动隔离”策略限制寄生虫的扩散。这一成果为开发泡型包虫病早期诊断标志物和靶向治疗策略提供了关键理论依据。

Advanced Science官网截图

泡型包虫病又被称为“虫癌”，虫体在肝脏形成侵袭性病灶，未治疗患者10年病死率超90%。宿主的免疫应答状态是影响多(duō)房(fáng)棘(jí)球(qiú)蚴(yòu)感(gǎn)染(rǎn)寄(jì)生(shēng)、病(bìng)灶(zào)活(huó)性(xìng)的(de)重(zhòng)要(yào)因(yīn)素(sù)，会(huì)导(dǎo)致(zhì)不(bù)同(tóng)的(de)感(gǎn)染(rǎn)结(jié)局(jú)，因(yīn)此(cǐ)，阐(chǎn)明(míng)感(gǎn)染(rǎn)不(bù)同(tóng)阶(jiē)段(duàn)宿(sù)主免(miǎn)疫(yì)应(yīng)答(dá)机(jī)制(zhì)，对(duì)于(yú)泡(pào)型包虫病的防治有重大意义。

本研究通过开展多房棘球蚴感染小鼠实验，联合 Stereo-seq及单细胞转录组等技术，全面解析了多房棘球蚴感染小鼠肝脏的免疫应答时空变化特征，鉴定了病灶组织中的中性粒细胞、Spp1+巨噬细胞和成纤维细胞，并探讨了这些细胞在疾病发展中的作用。

研究发现，在感染早期，中性粒细胞高表达炎症因子，提高胞外诱捕网活性，在病灶微环境中主导了杀虫反应；随着感(gǎn)染(rǎn)推(tuī)进(jìn)，中(zhōng)性(xìng)粒(lì)细(xì)胞(bāo)的(de)衰(shuāi)老(lǎo)、凋(diāo)亡(wáng)等(děng)，以(yǐ)及(jí)免(miǎn)疫(yì)抑(yì)制(zhì)信(xìn)号(hào)的(de)表(biǎo)达(dá)可(kě)能(néng)会(huì)参(cān)与(yǔ)免(miǎn)疫(yì)反应的负调控。
Spp1+巨(jù)噬(shì)细(xì)胞(bāo)同(tóng)样(yàng)聚(jù)集在(zài)病(bìng)灶(zào)周(zhōu)围(wéi)，并(bìng)表(biǎo)现(xiàn)出(chū)动(dòng)态(tài)调(diào)节(jié)的(de)双(shuāng)重(zhòng)功(gōng)能(néng)：在(zài)感(gǎn)染(rǎn)早(zǎo)期(qī)，呈(chéng)现(xiàn)促(cù)炎(yán)表(biǎo)型(xíng)发(fā)挥(huī)杀(shā)虫(chóng)作(zuò)用(yòng)；在(zài)感(gǎn)染(rǎn)中(zhōng)后(hòu)期(qī)，Spp1+巨(jù)噬(shì)细(xì)胞(bāo)与(yǔ)成(chéng)纤(xiān)维(wéi)细(xì)胞(bāo)通过特定受配体相互作用，影响细胞迁移、黏附和细胞外基质重构，促进病灶的纤维化。

泡型包虫病进展过程中宿主免疫应答功能转变的示意图

为形象地描述宿主免疫系统对抗多房棘球(qiú)蚴(yòu)感染的免疫策略，作者以哪吒为主体绘制了概念图，该图于5月15日以Frontispiece(封面插画)的形式刊登在Advanced Science第12卷第18期。

包虫病不同时期的免疫应答策略（设计：欧芷华、陈嘉玲、任陪娣、闫鸿斌、朱国强；绘制：任婷婷）

如果将宿主肝脏免疫系统视为“哪吒”，其免疫策略可以简单理解为：在感染早期，哪吒（宿主肝脏免疫系统）通过激活火尖枪（中性粒细胞）与风火轮（巨噬细胞），积极杀灭入侵的众多小妖怪（多房棘球蚴原头蚴）。

而随着感染发展到晚期，哪吒（宿主肝脏免疫系统）的战场从陆地变换到天空，免疫策略也发生变化，转而通过混天绫（成纤维细胞）形成纤维屏障，通过物理方式隔离大妖怪（多房棘球蚴囊泡）。

综上，本研究通过解析免疫微环境的动态变化，深入阐明了与泡型包虫病进展相关的关键细(xì)胞及分子特征，为指导泡型包虫病治疗提供了理论依据。

中国农业科学院兰州兽医研究所闫鸿斌副研究员、贾万忠研究员，华大生命科学研究院李俊桦研究员为论文共同通讯作者。华大生命科学研究院欧芷华博士、任陪娣，中国农业科学院兰州兽医研究所李立副研究员、周蜓蜓，中国科学院大学何凡、陈嘉玲，为论文共同第一作者。本研究还得到国家重点研发计划（2022YFD1800200）、甘肃省联合科研基金（24JRRA807）等多个项目的支持。

文章链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202405914

供稿单位：西南华大生命科学研究院
审核专家：胡向娜 西南华大生命科学研究院助理院长
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